更貼近臨床真實度的ER Positive 乳癌 Preclinical Model

如果要做某種疾病的研究，那麼使用能反映出疾病臨床真實度的研究模式 (research model)就非常重要。ERα-positive (簡稱ERα +) 的乳癌長久以來一直都沒有很合適的preclinical model (這邊指的是小鼠)，其中的幾個困難點如下:

• 從cell line 或者 patient-derived xenograft建立的mouse model，在in vivo常常長不起來

• 就算少數注射到小鼠體內的乳癌細胞，也必須用外來的17β-estradiol (E2) 來維持血中estrogen濃度 (乳癌是個estrogen-dependent的腫瘤)

• 外來E2補充的後過就是血中濃度常會在人停經前女性的mid-menstrual cycle濃度 (100-400 pg/ml)。但是大部分的ERα + 乳癌則是發生在停經後女性中，且E2血中濃度約 <18 pg/ml

• 外來E2也常會在小鼠的ER sensitive泌尿系統造成其他副作用，因此有些研究者甚至公鼠來做研究，更加無法反映真實乳癌的臨床進展

以下研究是瑞士洛桑聯邦理工學院(Ecole polytechnique fe´ de´ rale de Lausanne，簡稱EPFL)的Cathrin Briskenz團隊於2016年3月刊登在Cancer Cell的研究

研究目的

發展能更反映出真實ERα +乳癌的mouse model

重要性
除了有更好的model來做ERα +乳癌研究，作為preclinical model來做藥物測試，也將更能反應出乳癌病人對藥物反應的真實情況 (在藥物開方的領域中，許多藥物儘管過了動物實驗的測試--preclinical model--但是到了臨床試驗卻失敗，一部分原因就是因為當初在preclinical model不夠貼近真實疾病)

研究結果

• 以往乳癌的mouse model都是將癌細胞注入小鼠的mammary fat pad，但作者們發現將MCF7癌細胞注入milk ducts (乳腺管)後長出來的tumor，不管是在ER、PR、Ki-67、疾病進展過程、轉移位置、賀爾蒙血中濃度、藥物治療 (和卵巢切除)反應、甚至gene expression profile，都和臨床上ERα +乳癌病人非常相似。

MCF7 mouse intraductal model (MIND) 的腫瘤進程

• 不管是用cell-line或patient tumor，MCF7-MIND的腫瘤用PAM50去做gene expression profile然後做PCA analysis後，發現可歸類到luminal subtype。但MCF7-FP卻被歸類到basal-like subtype。因此產生以下的問題 :

為何注射到mammary fat pad (FP)和到milk duct (MIND) 中兩者會產生不同的效果? 也就說這邊想問的是造成這差異的機制。

•  比較兩者的gene expression profile和進一步的實驗後，發現將癌細胞注射到fat pad後，會刺激stromal microenvironment造成slug的表現量上升。因此，促進了細胞往basal-like differentiation program方向發展。

相關報導

1. Science Daily: Breast cancer: An improved animal model opens up new treatments

參考文獻

1. Sflomos G et al. Cancer Cell. 2016 Mar 14;29(3):407-22.